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取样

发布时间:2011/2/28 17:29:20    文章来源:

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取样
本章中您将找到以下问题的答案:
什么地方需要取什么样品?
对于取样人员、取样间和取样设备有什么需求?
取样的流程,以及在制定取样流程时需要考虑哪些方面?
取样文件有哪些要求?
【法规要求】
第二百二十九条 取样
    应有取样的操作规程,包括:经授权的取样人、取样方法、取样用设备、取样量、取样后剩余部分及样品的处置和标识,以及为避免因取样过程产生的各种风险的预防措施等。
    1.    质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区进行取样及调查。
    2.    应按照经批准的操作规程取样,操作规程应详细阐述:
    (1)取样方法;
    (2)所用器具;
    (3)样品量;
    (4)分样的方法;
    (5)存放样品容器的类型和状态;
    (6)样品容器的标识;
    (7)取样注意事项,尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染的注意事项;
    (8)贮存条件;
    (9)取样器具的清洁方法和贮存要求。
    3.    取样方法应科学、合理,以保证样品的代表性。
    4.    留样应能代表被取样批次的产品或物料,也可抽取其它样品来监控生产过程中最重要的环节(如生产的开始和结束)。
    5.    样品的容器应贴有唯一性的标签标明内容物,注明样品名称、批号、取样日期、取自哪一包装容器、取样人。
    6.    样品应按规定的贮存条件保存,成品的样品应按照注册批准的成品贮存条件保存。
第二百三十二条 留样
    1.    企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。
    2.    应按照经批准的操作规程对留样进行管理。
    3.    留样应能代表被取样批次的物料或产品。
    4.    成品的留样
    (1)每批药品均应有留样;如果一批药品分成数次进行包装,则每次包装应至少保留一件最小市售包装的成品。
    (2)留样的包装形式应与药品市售包装形式相同,原料药的留样如不采用市售包装形式的,可采用模拟包装。
    (3)每批药品的留样数量一般应至少能确保按照注册批准的质量标准完成二次全检(无菌检查和热原检查等除外)。
    (4)如果不影响留样的包装完整性,保存期间内应至少每年对留样进行一次目检观察,如有异常,应进行彻底调并采取相应的处理措施。
    (5)留样观察应有记录
    (6)留样应按注册批准的贮存条件至少保存到药品有效期后一年。
    (7)如企业终止药品生产或关闭的,应将留样转交授权单位保存,并告知当地药品监督管理部门,以便在必要时可随时取得留样。
    5.    物料的留样
    (1)制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应有留样,与药品直接接触的包装材料(如输液瓶),如成品已有留样,可不必单独留样。
    (2)物料的留样量应至少满足鉴别要求。
    (3)除稳定性较差的原辅料外,用于制剂生产的原辅料(不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水)和与药品直接接触的包装材料的留样应至少保存至产品放行后二年。如果物料的有效期短,则留样时间可相应缩短。
    物料的留样应按规定的条件贮存,必要时还应适当的包装密封。
【背景介绍】
7.1   定义
    为确定药品或物料的质量是否符合预先制定的质量标准,需要根据制定的取样方案对药品或物料进行取样,取样方案中应明确取样的方法、所用的取样工具,确定取样点、取样频率以及样品的数量和每个样品的重量,盛装样品用的容器等。取样是整个质量控制过程非常重要的一环,对于从某批产品中取出的样品,虽然数量很小,但是对整批产品的质量来说却是具有代表性的。因此有必要非常仔细的制定取样计划、执行取样程序。
7.2   应用范围 
    药品生产的各个环节都有可能需要取样进行质量检查,但是制程验证、清洁验证和环境监测相关的取样不会在此论述,因为制程验证和清洁验证的取样都将根据相应的验证草案进行取样,对于环境监测的取样则将在微生物章节进行论述。取样操作主要服务于以下生产阶段的质量控制:
     原材料(包括辅料、活性成分和包装材料)
     中间产品
     中间过程控制的取样
     成品(包括留样的取样)       
【技术要求】
7.3   要求
7.3.1人员
    选择取样人员时应该具备以下几方面的品质:
     良好的视力和对颜色分辨、识别的能力
     能够根据观察到的现象做出可靠的质量判断和评估(例如检查要取样物料的包装状况)
     有传染性疾病和在身体暴露部分有伤口的人员不应该被安排进行取样操作
     取样人员还要对物料安全知识、职业卫生要求有一定了解
    取样人员应该接受相应的培训使其熟悉取样方案和取样流程,他们必须掌握取样技术和取样工具的使用,必须意识到在取样过程中样品被污染的风险并采取相应的安全防范措施同时应该在专业技术和个人领域得到持续的培训
    取样人员的培训应该涵盖以下方面:
     取样方案的制定(取样指南)
     取样程序,包括样品的采集方案
     取样技能以及取样器具的使用(取样工具和样品容器)
     取样时应采取的安全措施(包括预防物料污染和人员安全防护)
     样品外观检验的重要性(样品观察的第一眼原则)
     对异常现象的记录(例如包装被污染或破损)
     取样器具和取样间的清洁
7.3.2取样器具
    应该根据要取的样品选择合适的取样器具。取样器具应该具有光滑表面,易于清洁和灭菌。取样器具使用完后应该立即清洁,必须在清洁、干燥的状态下保存,再次使用前应进行消毒,用于微生物检验样品或无菌产品取样时必须先灭菌。破损的取样器具必须被明确标识并立即停止使用。一般用来取原辅料的取样器具有浸取式吸管、分层取样器、吸管、塑料勺、标签和密封条等,生产单位应该尽可能从有资质的供应商处购买此类取样器具。
7.3.3样品容器
    取样用样品容器一般需满足以下要求:
     易于装入样品
     易于倒出样品
     容器表面不吸附样品
     易于密封和存储
     重量轻、便于携带
     如需要应该能够避光
7.3.4取样间
    取样间不能使用易产生颗粒物的材质,应易于被有效清洁和消毒。取样间室内表面(天花板、墙面和地板)应尽可能的保持光滑无痕。取样间一般应在特殊房间或特别设计的房间(包括生产区间里的取样间),取样间的洁净级别应等同生产区域,如需要应该有防爆功能,取样间应装备有良好的灯光、满足取样时对温湿度的要求和充分的通风设施(例如装备抽气单元、高效滤膜和层流单元)。只有经过授权的人才有权限进入取样间,同时必须准备相应的规程以规定取样间的清洁程序和清洁频次,取样间环境的监测。
【实施指导】
7.4   流程实施
7.4.1取样方案
    取样方案是根据物料或药品中要取的样品数量(一个或多个样品)而预先制定的取样程序。其中包括取混合样品,例如从+1个包装中取样混合进行微生物或理化分析;同时亦包括基于取样量和应取样包装数确定的各初始样品,例如从不同包装中取样的单一样用于鉴别实验;还应该包括留样的存储。样品必须是从整批物料中取出的具有代表性部分(随机样品)。一般来说,取样方案应该清晰定义以下内容:
     取样的方法
     取样的工具
     样品量(一般为2-3倍的全检量)以及需要取的样品数量
     是否有特殊取样要求,例如分包样品
     样品容器
     取样完成后被取样包装上的标签
     避免交叉污染应该采取的措施,特别是对无菌产品
     对人体毒害的防护措施
样品的存储条件
     清洁程序以及取样设备的储存方式
    需要取的样品数量应该根据相关标准,例如国标GB/T2828ISO2858等,基于统计学原理进行计算确定以确保样品有代表性。中间过程控制的样品应该至少从工艺流程的开始、中间和结束过程进行取样。       
7.4.2取样
取样方法必须明确说明,其中信息应该包含样品数量(一个或多个)及每个样品的取样量、样品取样位置(例如底部、下面、里面、外面、上面、中间或者是周边)。如果要取多个样品,应该在取样方法里说明样品是否应该混合。一般用于物料的逐桶鉴别实验的样品不允许被混合。
中间过程控制样品的采集一般由中间控制实验室的人员执行,生产单位应制定相应工艺的关健控制点和取样检测频率。
7.4.3标识
    取回的样品必须要明确标识,标签上至少应该包括以下信息:
     样品名称
     样品批号
     取样日期
     样品来源(应具体到包装容器号)
     样品储存条件
如需要应标明样品测试允许时间
取样人
    取完样之后,被取样的包装容器应该贴上取样标签,同时密封以使贮存阶段内容物产品质量受损的风险降至最小。
7.4.4取样记录
    取样过程应该被记录在取样报告或取样记录中。取样记录上应该包含取样计划中的所有内容,如样品名称、批号、取样日期、取样量及样品来源(即样品取自哪个包装)、取样工具以及取样人等信息应该清楚的记录在取样记录中,必要的时候还应在取样记录上注明取样时的温度、湿度以样品暴露时间等信息。
7.4.5取样的异常处理
    取样时,取样人员需要对产品(物料)外包装和物料外观进行现场检查,需要检查核对标签,如品名、生产日期和失效日期等信息。如果发现不符合,取样人员应立即停止取样,将观察到的不符合现象记录在取样记录中,并通知公司质量管理相关部门进行调查处理。
7.4.6留样
7.4.6.1原则
    用于留样的样品要能代表整批物料或产品的质量,也可以抽取其它样品来监控生产过程中最重要的环节(如生产的开始和结束环节)。用于药品生产的活性成份、辅料和包装材料均需要留样。
7.4.6.2数量
    一般来说,成品留样量应至少为全检样品量的两倍。对于活性成份、辅料和包装材料的留样量,应至少足够进行鉴别检验。
7.4.6.3储存条件
    成品留样应该以最终市售包装形式,根据批准的储存条件进行储存,至少储存至效期后1年。原始物料的储存,如果稳定性许可的话应储存到物料最后使用日期后2年,生产过程中用到的溶剂、气体和制药用水不需要留样。
7.4.6.4使用
    留样的使用可以分为主动使用和被动利用两种类型,主动使用是指公司内部主动对留样进行质量追溯。被动使用是指有客户或政府监查机构投诉或其它非预期事件发生,用于质量调查时对物料或产品的质量确认。留样使用之前必须得到所在公司授权部门的批准。
7.4.6.5文件
    留样应有相应的留样记录,记录留样的名称、批号、数量,取样日期,产品(物料)失效日期、储存条件、储存期限以及留样管理人员的签名等信息。
    对于成品留样,应至少每年一次对留样外观进行检查并留下检查记录,一般应每年至少对同一产品的3批留样进行外观检查。外观检查不应损坏留样包装。在效期内出现外观异常时(例如外包装变形、褪色、字迹不清淅或掉字等),公司质量管理部门应对异常现象进行全面彻底调查并采取相应措施。
【实例分析】
7.5   某外资药厂的取样计划示例
    该外资药厂将供应商根据其历史供货状况将供应商分成批准级(Approval)、授权级(Qualified)和认证级(Certified)三个不同等级,接收物料时,对于来自不同等级供应商的物料需要进行不同程度的检验。以下是该外资药厂一份针对批准级供应商提供的原料药A的取样方案,该原料要求储存于2-8的环境中:
取样量和取样数量的确定
基于统计原理对来货进行取样,每一个包装都需要分别取样2g根据现行控制方法进行鉴别实验;从+1个包装中取样混合进行微生物限度实验,总取样量20g,每个取样包装取平均量;从 +1个包装中取样混合进行理化全检实验,总取样量40g,每个取样包装取平均量;从任意包装中取样50g作为留样。
取样工具
    不锈钢勺、不锈钢插入式取样枪,其中用于微生物取样的不锈钢勺须先灭菌并且在灭菌后一周内使用。
盛装样品用的容器
    2#自封袋用于装鉴别样品,5#自封袋用于装理化样品,经过灭菌的玻璃瓶用于装微生物样品,棕色玻璃瓶用于装留样。
取样程序
    取样之前,根据现行SOP准备样品标签,标签信息至少应包含样品名称、样品类别、数量、批号、取样日期、取样人等。根据现行SOP对取样工具进行消毒并做好消毒记录。
    取样过程严格按照现行SOP执行,佩戴口罩、手套、套袖等防护设施,每一件取样工具只能用于从一个包装中取样。样品取回后应储存于2-8冷藏冰箱。留样交由留样管理员登记接收并尽快转移至冷藏库中储存。
    从上述示例可以得到整个取样操作所需要的全部信息,任何一个合格的取样操作员都可以根据描述取回样品。这正是一个完善的取样计划所应该达到的目的。
【要点分析】
7.6   要点分析
任何时候都必须清楚对于以上提到的各个方面,没有代表性的样品,分析并不能得出整批产品质量的准确结论。取样错误会让质量控制程序的余下所有阶段处于令人怀疑的状态。确定分析结果不符合的根本原因是由于取样错误产生的是非常费时和费事的。所以,有代表性的样品将是实验室能否提供准确可靠的实验结果的最重要前提。为了获得有代表性的样品,实验室应该重点关注以下方面:
建立取样操作规程,明确和完善取样计划;
建立取样员的培训制度,既有新员工的取样技能培训,还应有持续性的取样技能和相关法规的培训计划。
 
 
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